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知情郎·眼
侃透天下专利事儿
最近，知情郎看了不少冲刺科创板的医药公司询问回复文件，总体感觉科创板医药企业IPO速度放缓。这情况实属正常，那么多药企戴着巨额亏损的帽子堂而皇之的要上市圈钱填补资本窟窿，不是投资人不买账，是市场真没那么多钱来填这无底洞。外加现在破发的压力越来越大！说实话，有些公司发行价真的高的离谱，业绩那么一般，发行价定的心比天高，也不知幕后谁在兜底买单！另外，有家医药公司令人啼笑皆非。这公司就是宣传能治疗肝癌的北京盛诺基医药科技股份有限公司。有行业人专门写了一篇《上交所信不信中药？》，知情郎专门来揶揄下这事儿！先说说这家公司的趣事儿。01中药能治肝癌？元旦过后，1月10日，国家药监局发布公告称，附条件批准淫羊藿素软胶囊上市。国家药监局在公告中表示，该品质为肝细胞癌患者提供了新的治疗选择。简单说，淫羊藿素软胶囊是给肝癌患者的治疗药。淫羊藿素软胶囊谁研发的？那么牛？可以治最难整的肝癌？这款药品的上市许可持有人的母公司就是北京盛诺基医药科技股份有限公司（盛诺基），已在科创板等候队列中当了一年多的“钉子户”。盛诺基年5月申报材料被科创板受理，经过了4轮的问询答复，还在问询阶段，上交所不放心，一直拖着，这都年，马上要2年了。目前公司处于中止状态，要更新财务材料。为啥拖着呢？因为盛诺基的核心主打药淫羊藿素软胶囊号称能治疗肝癌。但上交所将信将疑，因为淫羊藿素软胶囊的主要成分是中药淫羊藿素。中药能治癌症？西医研究百年对癌症束手无策，难道真是东风压倒西风？大家都是满脑子问号，这不敢有定论，所以上交所和公司就开始4轮问询答复的拉锯扯皮战。据申报材料显示，现代药理学综述文献表明，淫羊藿在临床上多用于治疗男性不育症、骨质疏松症、乳腺增生、血液病、慢性肝炎、支气管炎、高血压病及冠状动脉粥样硬化性心脏病、更年期综合征、阳痿、半身不遂、四肢麻木等。而淫羊藿素，正是盛诺基实控人孟坤博士及其团队，于年至年间从淫羊藿中提取出的单体化合物，并证实其具有抗肿瘤作用，将其命名为“阿可拉定”。公司给阿可拉定（淫羊藿素）的定位是“一线治疗药物”。所谓“一线治疗”，即诊断后的首轮治疗，此时给出的治疗方案效果最优、副作用最小，目的是尽可能治愈癌症。肝癌被称为“癌中之王”，目前主流的晚期肝癌一线治疗药物，主要包括小分子靶向药索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼及生物药阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗等；恒瑞医药（.SH）的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗于年获批，其适应症包括二线治疗晚期肝癌等，后续获批一线治疗晚期肺癌、晚期鼻咽癌、晚期食管癌等，但一线治疗晚期肝癌的临床试验还在进行中。4轮问询回复，科创板上市委反复问公司淫羊藿素软胶囊真的有治癌作用，还是一线治疗药物，非辅助品？牛逼可以吹，吹的太大，科创板接不住啊！真让你这么通过了，万一出了问题，以后上市委要背锅的，那些放行的审核人员大概要被行业嘲笑N年了。有行业人士撰文称，“这个药到底能治什么癌，他们自己可能也不是很清楚。”医药行业群内、媒体圈的讨论更是五花八门，关起门来吹牛也就算了，这申报材料IPO都公开吹，中药抗癌，而且是一般PD-1都治不了的肝癌，拿中药的药性成分无限拔高.......现实是，药监局批文了：中药的确可以抗癌，而且是一般PD-1都治不了的肝癌。这公司的段子最近疯转医药IPO圈子以及财经媒体圈，嗯，确实太火！大家也看着科创板上市委之后还会如何问询公司！02中介机构当看门人？证监会17日刚开了年系统工作会议，主席易会满作了报告。关键性的表述没变化，如下:进一步完善以信息披露为核心的注册制安排，突出主板改革这个重中之重，加快推进发行监管转型，进一步压实中介机构“看门人”责任，增强各方合力，推动形成有利于全面实行注册制的良好市场生态，确保改革平稳落地。引导上市公司聚焦主业做优做强，继续稳妥推动风险类公司出清，更好发挥资本市场“晴雨表”功能。在知情郎看来，IPO不管是核准制还是注册制，只是个叫法不同而已，总需要人前面把把关、站站岗，当守门员，如果连这个前置环节都不要了，那不叫IPO，那是傻X，纯圈钱工具了。另外，要求中介机构当看门人，将责任前置，对从业者而言，这压力大的。中介机构能抗的住这么大的担子吗？监管的责任全部甩给市场机构？03派格生物PB-含金量几何今天知情郎还要聊另一家医药公司——派格生物医药（苏州）股份有限公司（派格生物）。派格生物核心主打产品——2型糖尿病药物（PB-），已在国内开展III期临床研究，预计于年进行上市申请。年8月公司申报材料被科创板受理，目前经历了2轮问询答复。整体看，其实上交所对医药行业尤其是新药公司的问询逻辑都没区别，看公司核心研发管线的技术独立性、先进性、进度、市场潜力，是否过于依赖第三方，是否有相关专利纠纷。从技术角度，上交所一直在问派格生物2型糖尿病药物（PB-）到底成色几何？且公司PB-曾有专利纠纷，说清楚！知情郎也插句话，医药公司要上科创板，就一个逻辑——核心主打产品成色过不过硬，不过硬，万事皆休。过硬，一切好谈。主打产品自然最好别有专利纠纷官司，毕竟，会影响投资人对公司持续经营能力的判断。复盘下公司问询过程。04公司基本面专注于慢病治疗领域新药研发的派格生物研发管线丰富，已覆盖包括2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病、肥胖、高尿酸血症及痛风、阿尔兹海默症、阿片类药物引起的便秘及先天性高胰岛素血症等多个疾病治疗领域。由于公司尚未有产品在市场销售，此次IPO拟采用第五套上市标准。据招股书披露，本次派格生物拟募集资金25.38亿元，其中22.27亿元用于创新药研发项目、2.4亿元用于创新药生产基地建设项目，0.71亿元用于研发中心建设项目。财务数据显示公司亏损大。近三年及一期，派格生物净利润累计亏损4.76亿元。多数科创板IPO的创新药公司都存在连年亏损的情况，主要原因可能是创新药在研发过程中需要投入较高的研发费用。派格生物最接近上市的产品PB-，也是押重注的产品，其未来的市场占有率令人担忧。从招股书披露的数据也可以看出这一趋势，自年至年3月末，公司在该药物上的研发投入高达2.23亿元，占同期研发投入总额的62.05%。同时派格生物在临床研究及技术服务费的投入逐渐放缓，公司研发人员数量仅为39人，远少于同行业的仁会生物。专利量？多项核心专利，包括12项境内授权专利和13项境外授权专利。（公司部分专利展示，来源：知情郎）05PB-市场前景？中国是全球糖尿病第一大国，患者数量居全球第一，市场空间广阔。根据弗若斯特沙利文分析，到年，我国2型糖尿病患者人数将达到1.68亿人，届时诊断率约73.5%，治疗率约74.9%，预计约有0.92亿人使用药物治疗2型糖尿病。由于治疗水平、用药习惯存在差异，中国市医院市场仍以胰岛素、磺脲类和α-糖苷酶抑制剂类等已上市几十年的传统药物为主流；不过近年来出现了很多创新机制的降糖药物。美国已上市的长效GLP-1类糖尿病药物仅度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球三款产品，已在中国上市，而国产长效GLP-1类糖尿病药物仅聚乙二醇洛塞那肽一款产品。公司PB-是国内除司美格鲁肽和度拉糖肽以外，国产唯一获批心血管转归临床III期研究的产品。不过，同样是糖尿病治疗领域的仁会生物早在年进*科创板，仁会生物的主要产品谊生泰与PB-都属于GLP-1类药物，公司年7月首发过审，年10月终止注册。仁会生物招股书显示，GLP-1类药物在中国的上市时间相对较晚，年GLP-1类药物在整体糖尿病市场份额中占比约为1.2%。年仁会生物产品谊生泰在GLP-1细分市场的占有率为4.6%，在整体糖尿病市场中的市场占有率小于1%。对比已获上市批准的GLP-1类药物谊生泰，派格生物的PB-未来的市场占有率令人担忧。与此同时，派格生物的PB-也不具备先发优势。招股书显示，目前国内已上市4种和派格生物PB-同类的周剂型GLP-1受体激动剂，分别是阿斯利康的百达扬、礼来的度易达、诺和诺德的诺和泰、豪森药业的孚来美。06PB-谁认可？PB-的成色是有国家背书的。年，公司“治疗2型糖尿病的长效艾塞那肽药物的临床研究”课题，获得“十三五”国家重大新药创制科技重大专项立项支持；年，公司“新型长效GLP-1受体激动剂治疗肥胖症的候选药物研究”课题，获得“十二五”国家重大新药创制科技重大专项立项支持。公司承担的“重大新药创制”科技重大专项项目的基本情况如下（为公司独立或牵头承担项目）：项目名称时间任务及主要职责新型长效GLP-1受体激动剂治疗肥胖症的候选药物研究.1-.、完成长效GLP-1受体激动剂肥胖症治疗候选药物的筛选，完成中试制备工艺及初步质量研究工作，建立产品质量标准及质控方法。明确初步药效，完成初步药代动力学研究及早期安评工作，进入临床前研究；2、申请专利。治疗2型糖尿病的长效艾塞那肽药物的临床研究.1-.12课题计划在执行期内完成PB-临床主要研究，主要研究内容为：1、PB-注射液长期给药的安全性研究；2、PB-注射液长期给药的治疗效果研究；3、PB-的质量研究。上述两项国家重大专项项目均为发行人主要核心产品PB-和PB-的研究。科普下重大新药创制。重大新药创制为国家十六个科技重大专项之一。根据国务院发布的《国家中长期科学和技术发展规划纲要（-年）》，重大专项是为了实现国家目标，通过核心技术突破和资源集成，在一定时限内完成的重大战略产品、关键共性技术和重大工程。其中“重大新药创制”科技重大专项已被列为重大专项管理改革试点之一。07PB-有专利纠纷吗？有。派格生物及相关权利人曾起诉豪森公司的修饰Exendins相关专利（ZL80000411.4）无效，最终和豪森公司达成专利和解。上交所问，公司ZL.6专利、豪森药业ZL80000411.4专利和PB-分子的关系，是否均为PB-项目或公司其他产品研发中的必要专利。公司表示，纠纷专利与PB-分子有关系。公司ZL.6专利、豪森药业ZL80000411.4专利和PB-分子的关系如下：项目发行人（ZL.6专利）豪森药业（ZL80000411.4专利）发明名称Exendin变体及其缀合物修饰的Exendins及其应用摘要本发明提供了一种新型的Exendin变体以及其上缀合了聚合物的Exendin变体缀合物，含有它们的药物组合物以及它们在治疗疾病比如降低血糖、治疗糖尿病尤其是Ⅱ型糖尿病中的用途。本发明还提供了Exendin缀合物在降低体重中的用途提供了在一个或多个下列位置：2、14、27、28修饰的新的Exendin-4（注1）及其聚乙二醇衍生物。这些化合物作为GLP-1受体激动剂用于治疗Ⅱ型糖尿病专利申请日年4月23日年1月10日上述权利要求中涉及PB-的技术方案Exendin变体的氨基酸序列选自SEQIDNO.4，即将Exendin-4第39位丝氨酸替换为半胱氨酸；聚合物基团为聚乙二醇，缀合至第39位的半胱氨酸残基，分子量约为23kDa促胰岛素分泌肽选自序列SEQIDNO.11，即将Exendin-4第39位丝氨酸替换为半胱氨酸改造重点与多肽缀合的PEG多肽骨架序列突变目的主要目的是提供PEG缀合位置第2位、14位、27位和28位突变的主要目的是提高酶解和化学稳定性；羧基末端突变的目的是提供PEG缀合位置公司表示，公司ZL.6专利和豪森药业ZL80000411.4专利均涉及PEG化的Exendin-4衍生物，但两者的技术构思存在一定差异。公司PB-等产品涉及公司ZL.6专利，系公司PB-等产品的核心化合物专利，属于PB-项目或公司其他产品研发中的的必要专利。PB-等产品也涉及豪森药业ZL80000411.4专利授权范围中的序列SEQIDNO.11，发行人取得豪森药业ZL80000411.4专利相关技术方案的授权许可。公司ZL.6专利已能够为相关产品提供充分的专利保护，豪森药业ZL80000411.4专利仅作为补充提供额外的专利保护，并不属于PB-项目或公司其他产品研发中的必要专利。上面这些话听着很拗口是不是？知情郎简单翻译下，ZL.6专利很牛，是PB-产品的核心专利。但是，这专利确实和豪森药业ZL80000411.4产生了专利纠纷，所以为了防止被人告，公司于年1月取得豪森药业ZL80000411.4专利涉及序列SEQIDNO.5-16全部技术方案专利许可，但材料没披露花了多少钱买了人家的专利许可！08PB-依赖第三方生产吗？是否过渡依赖临床前/临床CRO服务供应商以及CDMO供应商？这是上交所关心的。公司表示，出于成本、效率、合规性等方面的考虑，对研发进行整体设计并主导研发的全进程，自行承担如化合物结构设计与优化及合成、药物作用机制研究、动物模型建立、药效评价方案设计、药代动力学研究方案设计、*理方案设计等关键性工作，同时将非核心的、可替代性的工作委托第三方CRO服务供应商完成，从而减少公司在部分研发工作中投入的成本及精力，亦属于行业惯例。公司不存在将涉及核心技术或核心研发步骤的工作委托至第三方CRO服务供应商的情况。从通篇问询角度来看，上交所与医药公司IPO问答攻防战环节，大同小异，皆围绕公司的主打产品展开，且这些医药公司大多亏损，且持续亏损，财务方面，也不可能披露正面、积极的信息。只能将问询聚焦点集中在管线产品上。知情郎视频栏目：专利问苦心酝酿多日，知情郎推出《专利问》栏目。该栏目以通俗易懂、闲话家常的方式，和大家聊聊有关专利的方方面面。第9期谁能申请专利？
篇外话，技术越来越成为国家发展的根基。
科创板、北交所的接连设立，正是国家重视企业科技创新的表现。
未来，证监会对科创属性（科技+创新属性）的把关将会越来越严格，科创属性成为企业IPO的根基，机构尽调标的企业专利风险成了重中之重。
同时，企业IPO与知识产权相关的指标要求、披露要求与问询越来越成为监管层
